Tiềm năng sinh học và trị liệu của NMN và NR

Các năm gần đây đã chứng kiến về sự quan tâm trở lại đối với tiềm năng sinh học của nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Điều này đã 1 phần được thúc đẩy bởi những khám phá rằng hai loại chất trung gian của quá trình sinh học tổng hợp NAD+, nicotinamide riboside (NR) và nicotinamide mononucleotide (NMN), sẽ làm tăng hiệu quả của nồng độ NAD+ ở trong nhiều loại mô, trong nhiều các trường hợp sẽ có tác dụng có lợi hoặc điều trị. Mục đích của tổng quan này sẽ là tóm tắt những tiến bộ gần đây trong việc tìm hiểu sinh học NAD + , tập trung vào những tác động của hai phân tử này.

Tiềm năng sinh học và trị liệu của Nicotinamide Mononucleotide (NMN)

NMN được tổng hợp từ nicotinamide, một dạng vitamin B3 tan ở trong nước và 5′-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP), bởi NAMPT, enzyme sinh tổng hợp nên NAD + giới hạn tốc độ ở động vật có vú. NMN cũng được tổng hợp từ NR thông qua các phản ứng phosphoryl hóa qua trung gian NRK. Việc chuyển đổi NMN thành NAD+ đã được xúc tác bởi NMNATs.

Nicotinamide riboside và nicotinamide mononucleotide làm tăng hiệu quả của NAD+

Bằng chứng tích lũy từ những nghiên cứu được thực hiện ở loài gặm nhấm đã chứng minh rằng việc sử dụng NMN có hiệu quả giúp tăng cường sinh học tổng hợp nên NAD + ở những mô ngoại biên khác nhau, bao gồm tuyến tụy, gan, mô mỡ, tim, cơ xương, thận, tinh hoàn, mắt và mạch máu (động mạch chủ), trong điều kiện bình thường và sinh lý bệnh. Mặc dù thì vẫn chưa rõ liệu NMN có thể vượt qua hàng rào máu não (BBB) hay là không, nhưng việc sử dụng NMN trong các phúc mạc nhanh chóng đã làm tăng nồng độ NAD + ở những vùng não như vùng đồi thị và vùng dưới đồi, cho thấy rằng NMN có thể sẽ đi qua BBB và sẽ đóng góp vào NAD + sinh học tổng hợp trong não. Cuối cùng thì gần đây đã có báo cáo rằng việc sử dụng NMN ở trong thời gian dài (1 năm) (lên đến 300 mg/kg) là an toàn và được dung nạp tốt, và không gây ra bất kỳ các tác dụng phụ hay độc hại rõ ràng nào ở loài chuột C57BL/6 hoang dã thông thường. Các kết quả này cho thấy rằng, NMN có tiềm năng sinh học và trị liệu bệnh. Đúng là vậy, ngày càng có nhiều các bằng chứng cho thấy rằng NMN có tác dụng có lợi đối với một loạt những chức năng sinh lý chính, và ý nghĩa điều trị trong những mô hình bệnh tật khác nhau. Những nghiên cứu tiên phong cũng đã gợi ý rằng, các tế bào β của tuyến tụy rất nhạy cảm, cùng với sự suy giảm NAD+ toàn thân và quản lý NMN. Một mũi tiêm NMN sẽ giúp tăng cường tiết insulin được kích thích bằng glucose, do vậy cải thiện khả năng dung nạp glucose ở chuột mắc bệnh tiểu đường do vấn đề tuổi tác và chế độ ăn kiêng, chuột bị loại bỏ dị hợp tử Nampt, và chuột biểu hiện quá mức Sirt1 (BESTO) loại hoang dã và đặc hiệu tế bào (BESTO) già. NMN không chỉ giúp tăng cường tiết insulin mà nó còn tác động đến insulin. Điều trị NMN sẽ cải thiện tình trạng kháng insulin ở gan do chế độ ăn nhiều các chất béo gây ra, bằng cách là khôi phục quá trình sinh học tổng hợp NAD + , hoạt động SIRT1 và biểu hiện gen liên quan đến tình trạng viêm, stress oxy hóa và nhịp sinh học. Sử dụng NMN theo đường uống cũng là tiềm năng sinh học tổng hợp NAD+ mô mỡ và hoạt động SIRT1, đồng thời bình thường hóa tình trạng giảm adiponectin máu nghiêm trọng, và kháng insulin đa cơ quan ở chuột loại bỏ Nampt đặc hiệu tế bào mỡ (ANKO). Ngoài ra, việc sử dụng NMN ở trong thời gian dài sẽ ngăn chặn tình trạng viêm mô mỡ do vấn đề tuổi tác và cải thiện độ nhạy insulin của toàn cơ thể một cách độc lập đối với các tác động lên trọng lượng cơ thể ở chuột C57BL/6 hoang dã được cho ăn thông thường. Quá trình sinh học tổng hợp NAD + của mô mỡ bị suy giảm nghiêm trọng ở những con chuột già và bị béo phì, những phát hiện này đã cho thấy rằng NAD + của mô mỡ có thể sẽ là một mục tiêu để điều trị tốt cho tình trạng kháng insulin, đây là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh tiểu đường tuýp 2 và bệnh tim mạch. NMN cũng đã được báo cáo là có tiềm năng sinh học và trị liệu liên quan đến chức năng ty thể trong những cơ quan trao đổi chất khác nhau, bao gồm: Cơ xương, gan, tim và mắt. Những con chuột được điều trị bằng NMN cũng đã làm tăng quá trình phosphoryl oxy hóa ty thể trong cơ xương, và có khả năng góp phần giảm cân bằng cách tăng tiêu hao năng lượng toàn cơ thể. NMN làm tăng hoạt động SIRT3 và cả quá trình oxy hóa lipid ty lạp thể ở chuột đột biến sinh học và hoạt động tổng hợp citrate ở gan ở trong chế độ ăn nhiều chất béo cho chuột bị béo phì. Một khía cạnh quan trọng của các phát hiện trên là những động vật già dường như là sẽ phản ứng nhanh hơn với việc điều trị NMN so với động vật trẻ. NMN sẽ cải thiện tình trạng không dung nạp glucose và rối loạn lipid máu do chế độ ăn nhiều chất béo, ở loài chuột già tốt hơn chuột non. Có thể hình dung rằng sự suy giảm của NAD+ đã có liên quan đến tuổi tác có thể làm nhạy cảm ở các con chuột già cùng với việc bổ sung NAD+ bằng cách quản lý NMN. Do vậy, sẽ rất được quan tâm khi so sánh cẩn thận các tác động chuyển hóa của NMN ở chuột già với chuột non. Những nghiên cứu gần đây cũng đã gợi ý rằng, NMN có tiềm năng trong việc cải thiện nhiều chức năng thần kinh ở trong não. Quản lý NMN cải thiện nhận thức, trí nhớ ở chuột nhắt và mô hình chuột bị mắc bệnh Alzheimer. NMN sẽ bảo vệ tế bào thần kinh khỏi chết tế bào sau thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết nội sọ, và giúp cải thiện tình trạng mất tính toàn vẹn BBB và biến đổi xuất huyết do chất kích hoạt plasminogen mô gây ra trong thiếu máu não. NMN cũng sẽ phục hồi thoái hóa võng mạc nghiêm trọng, và thông qua sirtuins ty thể SIRT3 và SIRT5, trong tế bào cảm quang hình que hoặc hình nón đặc hiệu Nampt chuột nhắt. Hơn nữa, việc quản lý NMN trong thời gian dài ngăn ngừa sự mất mát liên quan đến tuổi tác của nhóm tiền thân và thân thần kinh trong nếp răng ở chuột C57BL/6 loại hoang dã. Ngoài những tác dụng chống bệnh tiểu đường và thần kinh, việc quản lý NMN còn ức chế tổn thương thận cấp tính theo cách phụ thuộc SIRT1, suy tim và tổn thương DNA do bức xạ, chứng minh thêm rằng pleiotropic lợi ích của NMN. Do NMN có hiệu quả ở loài chuột già và ngăn chặn sự suy giảm sinh lý liên quan đến vấn đề tuổi tác nên việc đánh giá tác động của việc sử dụng NMN đối với các bệnh khác liên quan đến tuổi tác như ung thư và sarcopenia, lão hóa và tuổi thọ rất quan trọng ở loài gặm nhấm.

Tiềm năng sinh học và trị liệu của Nicotinamide Riboside (NR)

NR cũng mang đến một cơ hội thú vị để giúp tăng mức NAD+ vượt quá những gì có thể đạt được thông qua quá trình chuyển hóa vitamin B thông thường. Có rất nhiều bằng chứng ủng hộ lợi ích trao đổi chất của NR, về tiềm năng sinh học và trị liệu của NR cũng như hiệu quả trong nhiều mô hình bệnh tật và giúp tăng tuổi thọ khiêm tốn ở loài chuột già .

Nicotinamide riboside giúp tăng mức NAD+ qua quá trình chuyển hóa vitamin B

Các nghiên cứu lớn đầu tiên về NR ở chuột đã kiểm tra sức khỏe trao đổi chất sau khi cho ăn chế độ ăn rất nhiều chất béo. Chuột nhận NR với liều 400 mg/kg/ngày ở trong chế độ ăn đã được bảo vệ khỏi tăng cân, nhạy cảm với insulin hơn và làm tăng hàm lượng ty thể trong cơ xương và mô mỡ màu nâu so với nhóm đối chứng không được điều trị. Theo đó, NR đã được phát hiện là giúp tăng sức chịu đựng và giúp cải thiện khả năng chịu lạnh ở những con chuột đã được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo. Liệu NR có lợi ích đáng kể đối với cơ bắp săn chắc, khỏe mạnh hay không vẫn hiện chưa rõ ràng, vì chỉ có một xu hướng không đáng kể đối với việc tăng sức chịu đựng được quan sát thấy ở những con chuột được cho ăn thức ăn thường xuyên, và một nghiên cứu tiếp theo ở trên chuột để cho thấy xu hướng giảm sức chịu đựng trong một bài kiểm tra bơi bắt buộc NR đã được chứng minh là có tiềm năng sinh học và trị liệu trong việc điều trị trong một số vấn đề rối loạn cơ. Mặc dù không sửa chữa những khiếm khuyết di truyền cơ bản, NR cũng đã cải thiện chức năng và sự phong phú của ty thể ở hai bệnh cơ ty thể khác nhau. NR cũng đã làm tăng thời gian sống sót, gây ra bệnh autophagy và giảm phản ứng protein mở ra của ty thể trong một mô hình suy tim gây ra bởi việc xóa thụ thể transferrin đặc hiệu cho tim. Chuột thiếu Nampt ở trong cơ xương biểu hiện hội chứng suy mòn tiến triển được đảo ngược bằng cách cung cấp NR ở trong nước uống, với sức chịu đựng được phục hồi chỉ sau một tuần điều trị. Các con chuột này về mặt mô học và phiên mã giống với mô hình MDX của chứng loạn dưỡng cơ Duchenne, cũng đã được báo cáo là có biểu hiện giảm đi hàm lượng NAD+ ở trong cơ xương. Điều thú vị là các phương pháp điều trị NR đã được chứng minh là tiềm năng sinh học và giúp trị liệu chức năng tế bào gốc và giúp cải thiện một phần kiểu hình lãng phí cơ ở chuột MDX, dẫn đến hy vọng về một liệu pháp có thể dịch chuyển nhanh chóng cho tình trạng của con người. Cải thiện chức năng tế bào gốc dường như sẽ là một hiện tượng chung trong quá trình điều trị NR và đã được đề xuất làm cơ sở cho việc giúp kéo dài tuổi thọ, nhỏ nhưng đáng kể ở những con chuột được điều trị bắt đầu từ 2 tuổi . NR giúp cải thiện sức khỏe của gan trong nhiều bối cảnh khác nhau. Nó có khả năng sẽ làm giảm sự tích tụ chất béo thông qua một cơ chế liên quan đến việc tạo ra phản ứng protein mở ra ở trong ty thể. NR tiếp tục làm giảm viêm ít nhất một phần thông qua việc giảm hoạt động của dòng siêu nhỏ NLRP3 và cũng làm giảm sự phát triển của xơ hóa. Hơn nữa thì quá trình sinh tổng hợp NAD+ đã được phát hiện là bị suy giảm ở trong mô hình chuột mắc bệnh ung thư biểu mô tế bào gan, cả tổn thương DNA và sự hình thành khối u đều đã được ngăn chặn khi NR được cung cấp trong chế độ ăn để phục hồi NAD+. Ở gan đang tái tạo (sau khi cắt bỏ một phần gan), thì NR làm giảm tích tụ lipid, và giúp thúc đẩy quá trình sao chép tế bào gan, giúp tăng hàm lượng ATP trong gan, và giúp lấy lại trọng lượng gan nhanh hơn. Các quan sát này cho thấy rằng việc tăng cường hàm lượng NAD+ bằng NR sẽ là một chiến lược trị liệu đầy hứa hẹn để cải thiện sức khỏe của gan. Giống như nhau NMN và NR đã được báo cáo thêm là tiềm năng sinh học, và trị liệu đối với hệ thần kinh. Một trong các nghiên cứu đầu tiên kiểm tra tác động của NR in vivo đã cho thấy một sự cải thiện nổi bật trong sự tiến triển của bệnh lý bệnh Alzheimer trong mô hình bệnh Tg2576. NMN và NR đã được chứng minh là có thể sẽ ngăn chặn tình trạng mất thính giác do tiếng ồn, và sự co lại của tế bào thần kinh từ những tế bào lông ở tai trong thông qua cơ chế phụ thuộc vào SIRT3. NMN và NR cũng bảo vệ chống lại bệnh thần kinh do tiểu đường, và hóa trị gây ra ở loài chuột, đã làm dấy lên hy vọng rằng nó có thể có vai trò trong việc kiểm soát cơn đau mãn tính. Gần đây thì người ta đã nhận ra rằng sự suy giảm NAD + qua trung gian PARP sẽ đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của những rối loạn thoái hóa thần kinh liên quan đến khiếm khuyết sửa chữa DNA, bao gồm hội chứng Cockayne, Xeroderma sắc tố và Ataxia Telangiectasia. Mặc dù NR không thể sửa chữa những khiếm khuyết DNA cơ bản, nhưng nó sẽ cải thiện đáng kể những kiểu hình trong mô hình chuột của từng tình trạng này, đáng chú ý nhất là việc tăng gấp ba lần thời gian sống sót ở chuột bị mất điều hòa Có thể thấy nằng, 2 hoạt chất Nicotinamide Mononucleotide (NMN) và Nicotinamide riboside (NR) là những tiền chất để tạo nên NAD+ . Các nghiên cứu đã cho thấy NAD+ khi bị suy giảm trong quá trình lão hóa, việc khôi phục mức NAD+ ở trong cơ thể sẽ giúp việc kéo dài tuổi thọ và tăng cường sức khỏe. Vì vậy cần bổ sung để làm tăng mức NAD+ trong quá trình lão hóa. Ngày nay, ngoài việc ăn uống khoa học và sinh hoạt lành mạnh thì bạn có thể bổ sung thực phẩm chức năng có chứa Nicotinamide Mononucleotide, là một enzyme tiền thân của Coenzyme NAD. Nicotinamide Mononucleotide là một loại thần dược giúp cải lão hoàn đồng, là một trong những nguồn năng lượng tế bào chính trong cơ thể. NMN có tác dụng chống lão hóa ở cấp độ tế bào, làm giảm lão hóa da, cơ, xương, gan, thị giác, cải thiện độ nhạy cảm insulin, chức năng miễn dịch và mức độ hoạt động thể chất. NAD là một coenzym đóng vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất, lưu thông máu, có chức năng giúp cơ thể tránh khỏi bệnh tật, ảnh hưởng trực tiếp đến sự lão hóa do đó có tác dụng chống lão hóa, giảm lão hóa da sớm và đảo ngược tuổi già.