Gen Sirtuins của con người là gì?
Sirtuins được công nhận là một Deacetylase phụ thuộc NAD+, đồng nghĩa càng có nhiều NAD+ thì gen Sirtuins càng được kích hoạt nhiều hơn. Khi các chức năng của gen Sirtuins được làm sáng tỏ, khả năng kéo dài tuổi thọ của nó đã được chứng minh là có liên quan đến các con đường tương tự như của quá trình hạn chế calo (CR). Gen Sirtuins của con người và các loài động vật có vú được phát hiện là có nhiều chức năng khác nhau trong hệ thống thần kinh trung ương, gan, tuyến tụy, cơ xương và mô mỡ.
Hiện nay có 7 chất tương đồng, được đánh số từ SIRT1 đến SIRT7, với các hoạt tính enzym và định vị khác nhau trong tế bào động vật có vú. SIRT1, 6 và 7 tồn tại chủ yếu trong nhân và có tác động trực tiếp đến quá trình phiên mã của các gen liên quan quá trình trao đổi chất. Gen SIRT1 di chuyển đến tế bào chất khi được yêu cầu để tác động lên các mục tiêu tế bào chất.
SIRT1 có nhiều trong não người trưởng thành, cao nhất ở vỏ não, hồi hải mã, tiểu não và vùng dưới đồi. SIRT1 chủ yếu được biểu hiện ở tế bào thần kinh và được coi là protein hạt nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó cũng nằm trong tế bào chất. SIRT2 là các vi ống tubulin của tế bào chất và các yếu tố phiên mã vận chuyển từ tế bào chất đến nhân. SIRT2 được biểu hiện chủ yếu ở tế bào ít nhánh và đóng vai trò trong việc hình thành vỏ myelin cũng như biệt hóa tế bào thần kinh đệm ít nhánh. SIRT3 đến 5 có trong ty thể và điều hòa các enzyme khác nhau trong chu trình acid tricarboxylic và urê, quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và sản xuất các loại oxy phản ứng. Một nghiên cứu cho thấy rằng SIRT3 là một Deacetylase histone phụ thuộc NAD+ hạt nhân chuyển vị trí vào ty thể khi gặp căng thẳng tế bào. SIRT6 và SIRT7 được định vị trong nhân, hiện diện trong Heterochromatin và Nucleoli. Một nghiên cứu gần đây cho thấy SIRT6 có khả năng điều chỉnh tuổi thọ ở chuột đực.
Với những tác dụng kể trên, có thể thấy gen Sirtuins đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại lão hóa, đặc biệt là tình trạng thoái hóa thần kinh. Và để gen Sirtuins làm được điều này chúng ta cần bổ sung NMN (Nicotinamide MonoNucleotide) vì đây là tiền chất của NAD+.
SIRT1 là gen Sirtuins được nghiên cứu rộng rãi nhất. SIRT1 đã được nghiên cứu như một chất trung gian của CR, chế độ ăn kiêng nhằm giảm 20-30% lượng calo mà không bị suy dinh dưỡng. CR trước đây đã được chứng minh là làm chậm quá trình lão hóa, tăng cường sức khỏe và tuổi thọ ở một số mô hình động vật. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức của gen SIRT1 ở vùng dưới đồi giúp kéo dài tuổi thọ và làm chậm quá trình lão hóa ở chuột. Những kiểu hình này của chuột có được nhờ vào hoạt động thần kinh tăng lên được quan sát thấy ở nhân vùng dưới đồi.
Lão hóa là yếu tố rủi ro chính cho sự phát triển của bệnh nhân bị thoái hóa thần kinh. SIRT1 phối hợp các lộ trình phản ứng căng thẳng khác nhau. Rõ ràng hơn, SIRT1 nhắm đến nhiều bộ điều chỉnh phiên mã, chẳng hạn như p53, FOXO3 và NFκB. Vì SIRT1 cũng rất quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng của ty thể, nên người ta cho rằng một số vai trò bảo vệ của SIRT1 chống lại các bệnh thoái hóa thần kinh có thể là do tác dụng của nó trong ty thể.
SIRT2 là protein tế bào chất Oligodendroglial được định vị ở các vòng bên ngoài và các vòng kề nhau trong vỏ myelin. Trong số các protein tế bào chất của tế bào ít nhánh OLN-93, alpha-tubulin là chất nền chính của SIRT2 deacetylase. Các nghiên cứu cho thấy tồn tại một vai trò đối trọng của gen SIRT2 chống lại tác dụng hỗ trợ quá trình acetyl hóa tubulin đối với sự khác biệt của oligodendroglial. SIRT2 sẵn có cho Oligodendroglia có ý nghĩa quan trọng đối với quá trình tạo myelin, tương tác sợi trục myelin và lão hóa não. Ngoài các cơ chất α-tubulin và histone H4, gen SIRT2 khử acetyl các yếu tố phiên mã đầu dòng của lớp O, bao gồm FOXO1 và FOXO3.
Vì các yếu tố phiên mã FOXO tham gia vào một số quá trình tế bào, bao gồm nhưng không giới hạn ở việc sửa chữa DNA, chu kỳ tế bào, quá trình chết theo chương trình, chuyển hóa và lão hóa. Việc kiểm soát hiệu quả hoạt động của FOXO để đáp ứng với các kích thích môi trường có thể rất quan trọng để ngăn ngừa lão hóa và các bệnh phụ thuộc vào tuổi tác, bao gồm ung thư, bệnh thoái hóa thần kinh, kháng insulin và đái tháo đường.
Ba trong số các Sirtuins của động vật có vú, SIRT3, SIRT4 và SIRT5 được định vị trong ty thể là những bào quan chính chịu trách nhiệm sản xuất, cân bằng và chuyển hóa năng lượng. SIRT3 đã được chứng minh là có hoạt tính Deacetylase mạnh. Mặt khác, SIRT4 có hoạt tính adenosine diphosphate (ADP), SIRT5 có hoạt tính Desuccinylase và Demalonylase bên cạnh hoạt tính deacetyl hóa yếu. Một nghiên cứu gần đây cho thấy SIRT3 định vị trong ty thể, không tồn tại trong nhân và nó là một deacetylase đã được biến đổi về mặt phân giải protein. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh rằng gen SIRT3 được thực hiện phần lớn quá trình khử acetyl trong ty thể. Một số mục tiêu đã được xác định cho SIRT3, tuy nhiên chỉ một số ít chất nền được mô tả cho SIRT4 và SIRT5. Rối loạn chức năng ty lạp thể có liên quan đến các rối loạn liên quan đến tuổi tác như hội chứng chuyển hóa, ung thư và thoái hóa thần kinh. Vai trò của gen Sirtuins ty thể trong não và mối quan hệ của chúng với bệnh thoái hóa thần kinh không được nghiên cứu rộng rãi, ngoại trừ một số nghiên cứu in vivo gần đây sử dụng các chất độc như acid kainic và MPTP.
SIRT3 đã được chứng minh là làm giảm thiệt hại do MPTP gây ra ở chuột. Suy giảm nồng độ Superoxide dismutase 2 (SOD2), một loại enzyme chống oxy hóa ty thể cụ thể và biểu hiện glutathione peroxidase đã được phát hiện ở chuột SIRT3 KO, do MPTP gây ra so với các biện pháp kiểm soát kiểu hoang dã. Do đó, người ta đã kết luận rằng SIRT3 có thể bảo vệ quá trình thoái hóa thần kinh do MPTP gây ra thông qua việc cải thiện khả năng chống oxy hóa trong ty thể. Một nghiên cứu tương tự đã được thực hiện bằng cách sử dụng chuột SIRT5 KO. Thoái hóa thần kinh do MPTP gây ra đã tăng lên ở chuột SIRT5 KO cùng với mức độ biểu hiện của SOD2 giảm nhiều hơn so với các biện pháp kiểm soát kiểu hoang dã.
SIRT4 đã được chứng minh là có vai trò sinh lý khác nhau trong các mô khác nhau nhưng vai trò của nó trong não vẫn chưa được khám phá. Một nghiên cứu gần đây cho thấy SIRT4 được điều chỉnh tăng trong não để đáp ứng với việc điều trị bằng acid kainic. Vận chuyển glutamate giữ mức glutamate ngoại bào thấp trong não để ngăn ngừa độc tố kích thích dẫn đến bệnh thoái hóa thần kinh và dẫn truyền thần kinh kém hiệu quả. Chuột SIRT4 KO hiển thị các kiểu hình co giật nghiêm trọng so với chuột hoang dã sau khi tiếp xúc với acid kainic. Việc ức chế gen SIRT4 cũng dẫn đến giảm biểu hiện chất vận chuyển glutamate trong não sau khi sử dụng acid kainic. Nghiên cứu này cho thấy vai trò phản ứng căng thẳng mới của SIRT4 trong việc duy trì vận chuyển glutamate hiệu quả và ngăn ngừa kích thích.
SIRT6 là một enzyme hạt nhân được biết đến để khử acetyl hóa histone H3-lysine 9 (H3K9). Trong các nghiên cứu trước đây, SIRT6 đã được tìm thấy để thúc đẩy tuổi thọ. Do kiểu hình được quan sát thấy ở chuột bị ức chế SIRT6, protein này cũng được cho là điều chỉnh quá trình sửa chữa cắt bỏ DNA và các chức năng trao đổi chất. Một nghiên cứu gần đây hơn cho thấy SIRT6 điều chỉnh tính ổn định của protein Tau và việc thiếu SIRT6 làm tăng mức protein Tau hyperphoryl hóa. Hơn nữa, nồng độ RNA và protein của SIRT6 được phát hiện là giảm ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Do đó, SIRT6 và các mục tiêu tiếp theo của nó có thể được nhắm mục tiêu cho các chiến lược trị liệu trong các bệnh thoái hóa thần kinh.
SIRT7 là Sirtuins ít đặc trưng nhất và được tìm thấy trong nhân tế bào. Nó tương tác với rDNA và điều chỉnh RNA Pol I. SIRT7 đã được chứng minh là biểu hiện quá mức trong nhiều khối u ở người và các nghiên cứu gần đây đã xác định SIRT7 là một proto-oncogene. Tuy nhiên, SIRT7 phần lớn chưa được khám phá đối với các bệnh thoái hóa thần kinh và não bộ. Biểu hiện tương tự có thể được điều chỉnh trong các mô hình tế bào và động vật của các bệnh thoái hóa thần kinh, tương tự như các nghiên cứu trước đây được thực hiện đối với các gen Sirtuins khác. SIRT7 cũng được cho là có chức năng chính trong các đường dẫn truyền thần kinh và các mô hình bệnh tật.
Tóm lại, để giảm nguy cơ mắc các bệnh do tình trạng lão hóa gây nên thì chúng ta cần phải đảm bảo lượng NAD+ trong cơ thể luôn duy trì ở trạng thái tốt. Hiện nay bổ sung thực phẩm chức năng có chứa hoạt chất Nicotinamide Mononucleotide (NMN) được coi là giải pháp hữu hiệu khi NMN được biết đến là một enzyme tiền thân của Coenzyme NAD+. Nicotinamide Mononucleotide (NMN) làm tăng NAD+ để đẩy nhanh quá trình trẻ hóa cơ thể bằng cách kích hoạt genes trường thọ Sirtuins. Bên cạnh đó, hoạt chất Nicotinamide Mononucleotide (NMN) khi uống vào sẽ được chuyển hóa thành NAD+ làm tăng lượng NAD+ hiệu quả, bù đắp lại lượng NAD+ mà cơ thể bị hao hụt đi mỗi ngày, từ đó giúp duy trì sức khỏe tế bào, làm chậm quá trình lão hóa và trẻ hóa toàn diện mọi cơ quan.
.jpeg)
