Sirtuins và mục tiêu đầy hứa hẹn trong việc làm chậm quá trình lão hóa

Tiềm năng làm chậm quá trình lão hóa của gen trường thọ Sirtuins

Lão hóa liên quan đến nhiều thay đổi ở cấp độ cơ thể, từ cấp độ cho đến cấp độ tế bào. Theo thời gian, các tế bào lão hóa dần tích tụ trong nhiều mô và từ đó làm suy yếu hoạt động bình thường của chúng. Kèm theo đó, các tế bào lão hóa còn tác động mạnh mẽ đến các tế bào xung quanh. Chúng thay đổi môi trường vi mô bằng cách tiết ra một số cytokine, chemokine và các hóa chất trung gian gây viêm. Hiện tượng này là một trong những nguyên nhân dẫn đến chứng viêm ở người già và có thể gây lão hóa các tế bào lân cận cũng như hỗ trợ phát triển khối u.

Sự gia tăng tổn thương DNA theo tuổi là do sự suy giảm mức độ hiệu quả của các hệ thống sửa chữa. Các chuyên gia tin rằng tổn thương DNA là nguyên nhân chính của quá trình lão hóa tế bào, liên quan đến cả quá trình sao chép gen và quá trình lão hóa do stress oxy hóa.

Gen trường thọ Sirtuins là yếu tố không thể thiếu để quá trình sửa chữa DNA diễn ra, đồng thời kiểm soát chứng viêm và bảo vệ chống các stress oxy hóa. Những yếu tố làm chậm quá trình lão hóa này khiến gen trường thọ Sirtuins trở thành mục tiêu mà các nhà khoa học nhắm đến.

Cho đến nay, chế độ hạn chế calo (CR) là cách hiệu quả duy nhất để làm chậm quá trình lão hóa mà không cần can thiệp về di truyền hoặc dược lý. Tác động của việc hạn chế calo, bên cạnh việc kéo dài tuổi thọ, được biểu hiện bằng những thay đổi về sinh lý và hành vi như giảm kích thước/ mức độ của các yếu tố tăng trưởng, glucose, chất béo trung tính và tăng hoạt động vận động thể chất và tìm kiếm thức ăn. Mức độ của hầu hết các loại gen trường thọ Sirtuins, ngoại trừ SIRT4, tăng lên do tác động của việc hạn chế calo. 

Do đó, các nhà khoa học tin rằng gen trường thọ Sirtuins chính là yếu tố trung gian để mang đến các tác dụng có lợi của chế độ ăn uống hạn chế calo. Tuy nhiên, hoạt động làm chậm quá trình lão hóa của gen Sirtuins không chỉ giới hạn trong việc điều hòa các hiệu ứng của chế độ CR. Rất nhiều nghiên cứu in vivo và in vitro cho thấy tầm quan trọng của gen trường thọ Sirtuins trong việc đạt được đặc tính tuổi thọ cho một loài cụ thể.

Cơ chế điều chế lão hóa của gen trường thọ Sirtuins

Những dữ liệu kể trên ủng hộ quan điểm gen trường thọ Sirtuins đóng một vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa và nó đã được chứng minh bằng sự sụt giảm về mức độ của hầu hết các Sirtuins trong tế bào lão hóa. Tuy nhiên cơ chế hoạt động của gen trường thọ Sirtuins rất phức tạp và vẫn chưa được hiểu rõ.

Trong quá trình lão hóa tế bào, những thay đổi trong quá trình ngưng tụ chất nhiễm sắc và biểu hiện gen sẽ xảy ra. Những thay đổi trong cấu trúc nhiễm sắc thể có thể ảnh hưởng đến sự ổn định của bộ gen, làm cho DNA dễ bị tổn thương hơn và đây được coi là yếu tố chính dẫn đến lão hóa. Gen trường thọ Sirtuins đóng vai trò quan trọng và là một yếu tố làm chậm quá trình lão hóa do duy trì tính toàn vẹn của bộ gen, bao gồm duy trì trạng thái ngưng tụ chất nhiễm sắc bình thường, phản ứng và sửa chữa tổn thương DNA, điều chỉnh stress oxy hóa và chuyển hóa năng lượng. Chúng ta hãy xem xét kỹ hơn vai trò của từng gen trường thọ Sirtuins trong những quy trình này.

Ảnh hưởng đến sự ngưng tụ chất nhiễm sắc và biểu hiện gen

Trong các tế bào phân lập từ chuột thiếu cả 2 bản sao của gen SIRT1, gần 40% có cấu trúc nhiễm sắc thể suy giảm, bao gồm đứt gãy hoặc lỏng lẻo/ rối loạn (so với chỉ 5% ở chuột bình thường). Có ý kiến ​​cho rằng những bất thường này là hậu quả của việc tăng acetyl hóa H3K9 do thiếu gen SIRT1. 

SIRT1 (và cả các gen trường thọ Sirtuins khác), thông qua quá trình khử acetyl histone, sẽ tham gia vào việc hình thành chất dị nhiễm sắc cơ bản cũng như tùy nghi. SIRT1 ưu tiên khử acetyl H4K16, H3K9, H3K56 và H1K26 cũng như H1K9 và H3K14 trong quá trình hình thành dị nhiễm sắc. Stress oxy hóa ức chế tương tác này, dẫn đến thay đổi biểu hiện gen.

SIRT1 ảnh hưởng đến sự ngưng tụ chất nhiễm sắc không chỉ bằng cách khử acetyl các histone, mà còn bằng cách điều chỉnh biểu hiện của histone và điều chỉnh mức độ và hoạt động của một số enzyme biến đổi histone. Điều này đưa đến ức chế sự hình thành ribosome và giảm biểu hiện protein nói chung, qua đó giúp bảo vệ tế bào khỏi quá trình chết theo chương trình phụ thuộc vào tình trạng thiếu năng lượng và tạo điều kiện cho quá trình sửa chữa diễn ra.

SIRT2 tham gia hình thành các nhiễm sắc thể Metaphase thông qua quá trình khử acetyl H4K16. Mức độ của SIRT2 dao động trong suốt chu kỳ tế bào, đạt cực đại ở pha M và chuyển tiếp G2/M. Sự biểu hiện quá mức của SIRT2 có thể trì hoãn quá trình thoát khỏi phân bào.

SIRT3, với tư cách là deacetylase chính của ty thể, đóng vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi của các bào quan. Khi bị stress, phần hạt nhân của SIRT3 có thể khử acetyl H4K16 và H3K9 điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình sinh học và chuyển hóa ty thể. Hơn nữa, không quan sát thấy hiện tượng tăng acetyl hóa trong các tế bào SIRT3, điều này cho thấy rằng SIRT3 có liên quan đến việc điều chỉnh chỉ các gen hoặc vùng cụ thể.

SIRT6 là một deacetylase cũng như ADP-ribosylase hoạt động chủ yếu trên histone. Gen trường thọ Sirtuins này khử acetyl H3K9 ở các vùng promoter của các gen liên quan đến quá trình trao đổi chất. Điều này cho thấy gen SIRT6 có thể bảo vệ các tế bào khỏi rối loạn chức năng của telomere. Cụ thể, SIRT6 khử acetyl H3K9 ở vùng telomere để đáp ứng với tổn thương DNA, dẫn đến việc thắt chặt và ổn định cấu trúc telomere.

SIRT7 tương tác với promoter cũng như các vùng gen rDNA được phiên mã. Gen trường thọ Sirtuins này khử acetyl các histone, đặc biệt là H2A và H2B, tuy nhiên cơ chất chính của nó là H3K18. Khử acetyl của histone này có liên quan đến việc ức chế các gen ức chế khối u. Do đó, SIRT7 có thể hỗ trợ kiểu hình ung thư bằng cách ức chế biểu hiện của các chất ức chế khối u. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng SIRT7 chỉ được yêu cầu để duy trì kiểu hình ung thư và không thúc đẩy quá trình biến đổi tế bào bình thường gây ung thư.

Ảnh hưởng đến tổn thương và sửa chữa DNA

Tổn thương DNA không thể sửa chữa được cho là một trong những nguyên nhân cơ bản của quá trình lão hóa tế bào. Sự tham gia của gen trường thọ Sirtuins trong việc nhận dạng và sửa chữa các tổn thương DNA đã được quan sát thấy ở các sinh vật phức tạp hơn. Trong điều kiện bình thường, SIRT1 liên kết với hàng trăm gen khởi động trong bộ gen của chuột. Trong các tế bào có nguồn gốc từ chuột bị loại bỏ SIRT1, ngoài việc sai nhiễm sắc thể, việc sửa chữa tổn thương DNA bị suy yếu đã được quan sát thấy chứng minh thêm rằng gen trường thọ Sirtuins này có liên quan đến sửa chữa các chuỗi xoắn kép. SIRT1 tương tác trực tiếp với NBS1 và duy trì nó ở trạng thái giảm acetyl hóa, cho phép quá trình phosphoryl hóa S343 cần thiết cho phản ứng sửa chữa tổn thương DNA hiệu quả và kích hoạt điểm kiểm tra pha S. Một vai trò tương tự đã được thể hiện cho SIRT3. SIRT1 cũng tham gia vào việc sửa chữa các đứt gãy DNA sợi đơn thông qua sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER). Bức xạ tia cực tím kích thích sự tương tác của SIRT1 với Xeroderma pigmentosum nhóm A (XPA), một trong những yếu tố chính trong NER. XPA nhận biết tổn thương DNA và tuyển dụng các protein cần thiết cho quá trình sửa chữa. SIRT1 khử acetyl XPA trên K63 và K67 tạo điều kiện thuận lợi cho sự tương tác của nó với RPA32, qua đó giúp ổn định DNA chuỗi đơn và sửa chữa tổn thương DNA. Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của SIRT1 ở chuột ức chế sự xói mòn của telomere trong khi ức chế nó sẽ làm tăng tốc độ rút ngắn của telomere.

SIRT6 cũng đóng một vai trò đáng kể trong việc sửa chữa DNA và duy trì sự ổn định của bộ gen bằng cách tích hợp các tín hiệu tổn thương DNA với việc kích hoạt các enzyme sửa chữa. Gen Sirtuin này có liên quan đến HR cũng như sửa chữa cắt bỏ cơ sở (BER). Ngoài ra, để đối phó với sự phá hủy DNA, SIRT6 tự động liên kết với chất nhiễm sắc và gây ra sự giảm acetyl hóa H3K9. Bằng cách này, nó ổn định liên kết với DNA của tiểu đơn vị xúc tác của protein kinase phụ thuộc DNA (DNA-PKcs). Để đối phó với stress oxy hóa, SIRT6 làm tăng hoạt động và tạo điều kiện sửa chữa DNA thông qua NHEJ và HR.

Ảnh hưởng đến stress oxy hóa và chuyển hóa năng lượng

Trong số các gen trường thọ Sirtuins, vai trò quan trọng nhất trong việc bảo vệ chống oxy hóa là SIRT3. Khử acetyl của phức hợp ty thể I và III bằng SIRT3 dẫn đến tăng hiệu quả vận chuyển điện tử, điều này ngăn cản việc sản xuất ROS. Mất gen trường thọ Sirtuins này sẽ dẫn đến quá trình acetyl hóa các thành phần của phức hợp ty thể I và giảm hoạt động của nó cũng như mức ATP. Gen trường thọ Sirtuins cũng có thể chống lại stress oxy hóa bằng cách điều chỉnh các enzyme chống oxy hóa. SIRT1 có thể ảnh hưởng đến mức độ Mangan superoxide dismutase (MnSOD) thông qua sự hợp tác với các yếu tố phiên mã FOXO. Khử acetyl FOXO3a bằng SIRT1 dẫn đến tăng mức MnSOD và catalase, trong khi việc bổ sung SIRT1 vào vùng khởi động của gen MnSOD cùng với FOXO1 là không thể thiếu để đồng kích hoạt biểu hiện của enzyme chống oxy hóa này.

Gen trường thọ Sirtuins điều chỉnh không chỉ mức độ của các enzym chống oxy hóa mà còn cả hoạt động của chúng. Các nhà khoa học đã chứng minh rằng khử acetyl của isocitrate dehydrogenase (IDH2) và MnSOD trên K122 bởi SIRT3 làm tăng hoạt động của các enzym này. Hơn nữa, hoạt động của SOD1 tăng lên sau khi khử ucciny hóa bằng SIRT5.