DNA hay ADN (từ viết tắt của "Deoxyribonucleic Acid" trong tiếng Anh) là một phân tử sinh học quan trọng được tìm thấy trong tất cả các tế bào sống. Nó chứa thông tin di truyền của mỗi cá nhân và đóng vai trò quan trọng trong quá trình truyền thông tin di truyền từ thế hệ này sang thế hệ tiếp theo.
DNA có hình dạng cấu trúc xoắn kép gồm hai chuỗi nucleotide (A, T, C và G) được nối với nhau bằng các liên kết hydro. Qua quá trình sao chép và biểu đạt gen, DNA giúp điều chỉnh các quá trình tạo cấu trúc và hoạt động của cơ thể, gồm cả di truyền các đặc điểm di truyền từ cha mẹ.
DNA giống như bất kỳ phân tử nào khác, có thể trải qua nhiều phản ứng hóa học. Tuy nhiên, DNA đóng vai trò là một bản sao vĩnh viễn của bộ gen tế bào, nên những thay đổi trong cấu trúc của DNA có hậu quả lớn hơn nhiều so với những thay đổi trong các thành phần tế bào khác như RNA hoặc protein.
Đột biến có thể xảy ra tự nhiên trong quá trình sao chép và tái tạo DNA trong tế bào. Tuy nhiên, cũng có những yếu tố ngoại lai như tia tử ngoại, hóa chất độc hại, thuốc lá và độc tố môi trường có thể gây hại và làm cho DNA hư tổn. Điều này có thể dẫn đến ngăn chặn sự sao chép hoặc phiên mã và có thể dẫn đến tần suất đột biến cao. Do đó, để duy trì tính toàn vẹn của bộ gen, các tế bào phải phát triển các cơ chế để sửa chữa DNA bị hư hỏng.
Sự sửa chữa DNA là một quá trình quan trọng để duy trì tính toàn vẹn và ổn định của DNA. Khi DNA hư tổn, sự sửa chữa DNA giúp khôi phục lại cấu trúc gốc của nó và đảm bảo rằng thông tin di truyền không bị mất hoặc thay đổi. Nếu không có sự sửa chữa DNA, các lỗi trong DNA có thể dẫn đến các biến đổi gen và có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh ung thư và các bệnh di truyền khác.
Các cơ chế sửa chữa ADN này có thể được chia thành hai loại chung:
Khi sửa chữa ADN không thành công, các cơ chế bổ sung sẽ phát triển để cho phép các tế bào đối phó với thiệt hại.
Hầu hết thiệt hại đối với DNA hư tổn được sửa chữa bằng cách loại bỏ các bazơ bị hư hỏng, sau đó là tái tổng hợp vùng bị cắt bỏ. Tuy nhiên, một số tổn thương trong DNA có thể được sửa chữa bằng cách đảo ngược trực tiếp tổn thương, đây có thể là cách hiệu quả hơn để xử lý các loại tổn thương DNA cụ thể xảy ra thường xuyên.
Đảo ngược trực tiếp tổn thương DNA là một cơ chế sửa chữa không cần khuôn mẫu và được áp dụng cho hai loại tổn thương chính. Chỉ có một số loại tổn thương DNA được sửa chữa theo cách này, đặc biệt là các chất làm mờ pyrimidine do tiếp xúc với tia cực tím (UV) và gốc guanine được alkyl hóa đã được sửa đổi bằng cách bổ sung các nhóm methyl hoặc ethyl ở vị trí O 6 của vòng purine.
Đảo ngược trực tiếp thông qua phản ứng quang hóa có thể đảo ngược phản ứng thu nhỏ này bằng cách sử dụng năng lượng ánh sáng để phá hủy liên kết cộng hóa trị bất thường giữa các bazơ pyrimidine liền kề. Loại kích hoạt quang này không xảy ra ở người.
Tia UV là một trong những nguồn gây tổn thương DNA chính và cũng là dạng tổn thương DNA được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất về cơ chế sửa chữa. Tầm quan trọng của nó được minh họa bởi thực tế là việc tiếp xúc với bức xạ tia cực tím của mặt trời là nguyên nhân gây ra hầu hết các bệnh ung thư da ở người.
Loại thiệt hại chính do tia UV gây ra là sự hình thành các dime pyrimidine. Trong đó, các pyrimidine liền kề trên cùng một chuỗi ADN được nối với nhau bằng cách hình thành vòng cyclobutane do bão hòa liên kết đôi giữa các nguyên tử cacbon 5 và 6.
Sự hình thành các dimer như vậy làm biến dạng cấu trúc của chuỗi DNA và ngăn chặn quá trình phiên mã hoặc sao chép qua vị trí bị tổn thương. Vì vậy quá trình sửa chữa ADN bị hư tổn của chúng có tương quan chặt chẽ với khả năng sống sót của tế bào trước bức xạ UV.
Một cơ chế sửa chữa các chất làm mờ pyrimidine do tia cực tím gây ra là đảo ngược trực tiếp phản ứng làm mờ. Quá trình này được gọi là phản ứng quang hóa vì năng lượng thu được từ ánh sáng nhìn thấy được sử dụng để phá vỡ cấu trúc vòng xiclobutan.
Các cơ sở pyrimidine ban đầu vẫn còn trong DNA hiện đã được khôi phục về trạng thái bình thường. Thực tế bức xạ tia cực tím mặt trời là nguồn gây tổn thương DNA chính cho các loại tế bào khác nhau. Việc sửa chữa các chất làm giảm pyrimidine bằng phản ứng quang hóa là phổ biến đối với nhiều loại tế bào nhân sơ và tế bào nhân chuẩn, bao gồm cả E.coli, nấm men và một số loài thực vật và động vật.
Mặc dù sửa chữa trực tiếp là một cách hiệu quả để xử lý các loại tổn thương DNA cụ thể, nhưng sửa chữa cắt bỏ là một phương pháp tổng quát hơn để sửa chữa nhiều biến đổi hóa học đối với DNA. Do đó, các loại sửa chữa cắt bỏ khác nhau là cơ chế sửa chữa ADN quan trọng nhất trong cả tế bào nhân sơ và tế bào nhân chuẩn.
Trong sửa chữa cắt bỏ, ADN bị hư tổn được nhận dạng và loại bỏ, dưới dạng bazơ tự do hoặc dưới dạng nucleotide. Sau đó, khoảng trống thu được sẽ được lấp đầy bằng cách tổng hợp một chuỗi DNA mới, sử dụng chuỗi bổ sung không bị hư hại làm khuôn mẫu.
Có 3 loại sửa chữa cắt bỏ:
Sở dĩ có nhiều loại sửa chữa như vậy vì để cho phép các tế bào có thể đối phó với nhiều loại tổn thương DNA khác nhau.
Các hệ thống sửa chữa cắt bỏ và đảo ngược trực tiếp hoạt động để sửa chữa tổn thương DNA trước khi sao chép, để quá trình tổng hợp DNA sao chép có thể tiến hành bằng cách sử dụng chuỗi DNA không bị hư hại làm khuôn mẫu. Tuy nhiên, nếu các hệ thống này bị lỗi, tế bào sẽ có các cơ chế thay thế để xử lý ADN bị hư tổn tại ngã ba sao chép.
Các chất làm mờ pyrimidine và nhiều loại tổn thương khác không thể được sao chép bằng hoạt động bình thường của DNA polymerase. Vì vậy, quá trình sao chép bị chặn tại các vị trí tổn thương đó.
Tuy nhiên, ở phía sau vị trí bị hư hỏng, quá trình sao chép có thể được bắt đầu lại bằng cách tổng hợp một đoạn Okazaki và có thể tiến hành dọc theo mạch khuôn bị hư hỏng. Kết quả là một sợi con có một khoảng trống đối diện với vị trí tổn thương của sợi bố mẹ.
Một trong hai loại cơ chế có thể được sử dụng để sửa chữa những khoảng trống như vậy trong DNA mới được tổng hợp: sửa chữa tái tổ hợp hoặc sửa chữa dễ bị lỗi.
