Gen Sirtuins và kháng insulin và lão hóa

Tổng quan về gen Sirtuins

Tỷ lệ béo phì ngày càng tăng và hội chứng chuyển hóa liên quan, bao gồm đái tháo đường kháng insulin (hay tiểu đường loại 2, gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ vữa động mạch và bệnh tim do xơ vữa động mạch, đàn là một thách thức nghiêm trọng với sức khỏe cộng đồng. 

Trong đó, đề kháng insulin có vai trò quan trọng, đặc biệt là với bệnh tiểu đường loại 2. Chức năng tiết Insulin được thực hiện bởi các tế bào β tuyến tụy sau khi có một kích thích dinh dưỡng và đóng vai trò quan trọng trong việc giảm nồng độ glucose trong máu bằng cách tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu glucose của cơ xương và mô mỡ, đồng thời ức chế sản xuất glucose nội sinh ở gan. 

Sự phát triển của tình trạng kháng insulin là một quá trình phức tạp, bao gồm cả ảnh hưởng của gen di truyền và môi trường bên ngoài. Mặc dù cơ chế bệnh sinh chính xác của tình trạng kháng insulin vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng một số cơ chế được đề xuất có liên quan, bao gồm các khiếm khuyết trong con đường truyền tín hiệu insulin, tích tụ lipid ngoài tử cung, viêm hệ thống, rối loạn chức năng ty thể, stress oxy hóa và căng thẳng lưới nội chất (ER).

Gen Sirtuins của động vật có vú là một họ Deacetylase phụ thuộc NAD+, bao gồm 7 thành viên được đánh dấu từ 1 đến 7 (SIRT1 đến SIRT7). Gen SIRT1 chủ yếu được định vị trong nhân, nhưng nó có khả năng di chuyển giữa nhân và tế bào chất trong quá trình phát triển và để đáp ứng với căng thẳng sinh lý hay bệnh lý. Trái ngược với gen SIRT1, SIRT2 của động vật có vú chủ yếu tập trung ở tế bào chất, nhưng đồng thời cũng được tìm thấy trong nhân. SIRT3, SIRT4 và SIRT5 được định vị trong ty thể, trong khi SIRT6 và SIRT7 được tìm thấy trong nhân.

Hoạt tính Deacetylase ban đầu được báo cáo là được bảo tồn ở gen Sirtuins của động vật có vú, nhưng các Sirtuins sẽ phụ thuộc nhóm acyl khác nhau. Trong đơ, SIRT4 đến 7 thể hiện hoạt tính khử acetyl yếu hoặc không phát hiện được trong ống nghiệm. Gen SIRT2 được cho là có hoạt tính Demyristoylase hiệu quả. SIRT5 được báo cáo là một protein phụ thuộc NAD+, lysine desuccinylase và demalonylase, trong khi SIRT4 và SIRT6 được cho là có hoạt tính ADP-ribosyltransferase.

Gen Sirtuins ở động vật có vú điều chỉnh nhiều quá trình khác nhau của tế bào, bao gồm trao đổi chất, cân bằng nội môi ty thể, stress oxy hóa, viêm nhiễm, quá trình thực bào và chết theo chương trình. Gen Sirtuins cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến lão hóa, chẳng hạn như béo phì, tiểu đường kháng insulin, bệnh tim mạch, ung thư và cả bệnh thoái hóa thần kinh. SIRT1 và SIRT6 là gen Sirtuins được nghiên cứu rộng rãi nhất với vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất và gần đây chúng cũng đã thu hút sự chú ý ngày càng tăng về vai trò bảo vệ trong việc duy trì độ nhạy insulin. So với vai trò trao đổi chất của SIRT1 và SIRT6, vai trò trao đổi chất của các gen Sirtuins khác vẫn chưa được hiểu rõ.

Mối liên quan giữa gen Sirtuins, viêm và kháng insulin

Vai trò của gen Sirtuins trong chứng viêm góp phần đáng kể vào chức năng của chúng trong quá trình tiết insulin. Ví dụ, kích hoạt gen SIRT1 dẫn đến ức chế đáng kể các con đường gây viêm, và sau đó cải thiện khả năng dung nạp glucose, giảm gia tăng insulin máu và tăng cường độ nhạy insulin toàn thân. SIRT1 còn kiểm soát tình trạng viêm của đại thực bào và tế bào lympho T để điều chỉnh quá trình trao đổi chất (độ nhạy insulin) và tình trạng viêm của các mô mỡ ở chuột béo phì. 

Ngoài ra, SIRT6 rất quan trọng để kích hoạt đại thực bào và sản xuất TNFα. Sự thiếu hụt Myeloid gây kháng insulin ở những con chuột thực nghiệm bằng cách khơi gợi sự phân cực của đại thực bào và tạo điều kiện cho sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch. Việc ức chế gen SIRT6 trong tế bào T hoặc tế bào có nguồn gốc từ tủy là đủ để gây viêm gan và xơ gan. 

Thật thú vị, SIRT1 và SIRT6 có thể phối hợp chuyển đổi từ glucose sang oxy hóa axit béo trong phản ứng viêm cấp tính. Do đó, gen Sirtuins không chỉ điều chỉnh các con đường gây viêm trong các tế bào đích (ví dụ: tế bào gan, tế bào cơ xương, tế bào mỡ) để ảnh hưởng đến độ nhạy cảm insulin và điều chỉnh các tế bào viêm xâm nhập vào các cơ quan, nơi gen Sirtuins phản ứng với các phản ứng viêm và chuyển hóa và sau đó điều chỉnh độ nhạy insulin và bệnh bằng cách nhắm mục tiêu kích hoạt và biệt hóa tế bào viêm. 

Đáng chú ý, các gen Sirtuins cũng có thể hợp tác trong các loại tế bào khác nhau hoặc trong cùng một loại tế bào trong quá trình kháng insulin liên quan đến viêm nhiễm.

Mối liên quan giữa gen Sirtuins và lão hóa

Lão hóa là quá trình phức tạp đi kèm với sự suy giảm tốc độ trao đổi chất cơ bản và hoạt động thể chất. Lão hóa là một trong những yếu tố rủi ro chính góp phần vào sự phát triển của tình trạng kháng insulin, béo phì, bệnh tiểu đường loại 2 và hội chứng chuyển hóa. 

Trong quá trình lão hóa, tình trạng viêm mãn tính và rối loạn chức năng ty thể trong tế bào β tuyến tụy và các cơ quan nhạy cảm với insulin đã được chứng minh là cơ chế chính liên quan đến lão hóa và kháng insulin. Như đã đề cập ở trên, gen Sirtuins đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng viêm và ty thể. Sirtuins có liên quan mật thiết đến tuổi thọ và sức khỏe. Sự thiếu hụt gen Sirtuins (như SIRT1, SIRT6 và SIRT7) có liên quan đến việc giảm tuổi thọ và các bệnh chuyển hóa. Bằng chứng gần đây cũng chứng minh rằng sự thiếu hụt SIRT2 sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển rối loạn chức năng tim liên quan đến lão hóa, bao gồm phì đại và xơ hóa. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của SIRT1 hoặc SIRT6 trong tế bào mầm hoặc các tế bào cụ thể đã được báo cáo là kéo dài tuổi thọ và bảo vệ các bệnh chuyển hóa theo cách không phụ thuộc và độc lập với insulin.