Gen Sirtuins và bệnh tiểu đường loại 2

Sirtuins là gen gì?

Gen Sirtuins (gọi tắt là SIRT) là một nhóm Deacetylase đặc hiệu lysine phụ thuộc vào Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+) và là đại diện tương đồng của chất điều chỉnh thông tin im lặng của các loại nấm men (SIR2). Hiện tại có 7 dạng đồng phân của gen Sirtuins tồn tại trong cơ thể động vật có vú, bao gồm con người. Trong đó, SIRT1, SIRT6 và SIRT7 nằm trong nhân, SIRT2 trong tế bào chất còn SIRT3, SIRT4 và SIRT5 là các protein của ty thể. Vì các gen Sirtuins được đặt ở khắp nơi trong tế bào nên sẽ mang rất nhiều chức năng khác nhau như điều chỉnh quá trình lão hóa khỏe mạnh, ổn định bộ gen, thực hiện các quá trình sinh lý/sinh học của ty thể và chuyển hóa tế bào. Các chức năng mở rộng của gen Sirtuins sẽ tạo ra nhiều tác động đến một số quá trình bệnh lý và từ đó tạo tiền đề cho sự phát triển các liệu pháp điều trị mới. Theo đó, kích hoạt gen Sirtuins có thể hữu ích trong việc chống lại các rối loạn chuyển hóa liên quan đến lão hóa, bệnh lý tim mạch và thoái hóa thần kinh, và các bất thường mạch máu khác. Mặt khác, ức chế gen Sirtuins có thể được ứng dụng trong việc kiểm soát sự tiến triển của ung thư, HIV và các bệnh lý cơ. Nhiều chất kích hoạt gen Sirtuins đang được sử dụng vì lợi ích sức khỏe của con người như trà xanh, nghệ và cải xoăn. Hiện tại, SIRT1 là dạng gen Sirtuins được nghiên cứu nhiều nhất về vai trò hạn chế calo và là mục tiêu trong việc tìm ra giải pháp ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi tác. Resveratrol - một loại Polyphenol thực vật, được tạo ra để chống lại nhiễm trùng, cũng có thể hoạt động như một chất kích hoạt SIRT1. Nguồn cung Resveratrol có thể bao gồm nho, rượu vang đỏ và đậu phộng. Resveratrol đã được báo cáo là có khả năng làm chậm diễn tiến các bệnh liên quan đến tuổi tác thông qua hoạt động như một chất kích hoạt SIRT1, và việc ứng dụng lâm sàng cũng như các tính năng của nó đã trở thành một lĩnh vực được quan tâm phổ biến trong những thời gian gần đây.

Hiện tại có 7 dạng đồng phân của gen Sirtuins

Gen Sirtuins được bảo tồn về mặt tiến hóa và tồn tại trong nhiều loại sinh vật khác nhau, từ các chủng vi khuẩn cho đến con người. Trong các tiền chất khác nhau của NAD, Nicotinamide được báo cáo là hiệu quả hơn acid nicotinic trong việc điều chỉnh chuyển hóa glucose và con đường SIRT1. Nhiều thí nghiệm trên nhiều loài sinh vật, bao gồm nấm men, ruồi và chuột, đã chứng minh rằng việc ức chế gen Sirtuins sẽ loại bỏ các lợi ích của việc hạn chế calo và dẫn đến giảm tuổi thọ. Một số chức năng liên quan đến gen Sirtuins sẽ trùng lặp giữa 7 dạng đồng phân, chẳng hạn như SIRT1 và SIRT2 đều điều chỉnh quá trình tân tạo đường ở gan hoặc SIRT1 và SIRT6 có chức năng trao đổi chất ở gan, do đó có thể được nghiên cứu thêm để phát triển các liệu pháp điều trị mới nhằm chống lại các bệnh về gan liên quan đến tuổi tác. Do có nhiều báo cáo về lợi ích sức khỏe của gen Sirtuins nên các nghiên cứu đã hướng đến việc phát triển các chất kích hoạt gen Sirtuins, trong đó các chất kích hoạt SIRT1 là được nghiên cứu nhiều nhất. Chất kích hoạt SIRT1 được đề cập ở trên, Resveratrol, có thể làm tăng hoạt động gen SIRT1 lên gấp 13 lần và dẫn đến tác dụng có lợi đối với bệnh đục thủy tinh thể, cấu trúc xương, sức khỏe mạch máu và hoạt động thể chất dẫn đến cải thiện sức khỏe nói chung. Resveratrol có thể được hấp thụ trong đường tiêu hóa và phân phối khắp cơ thể để ngăn ngừa bệnh tim mạch, bảo vệ các tế bào tuyến tụy bằng cách ức chế poly-ADP ribose polymerase, một họ protein tham gia vào các quá trình của tế bào và làm giảm bớt hội chứng chuyển hóa bằng cách hoạt động như một chất thu gom gốc tự do. Ngoài ra, một chất kích hoạt SIRT1 có hiệu lực gấp 1000 lần so với Resveratrol có tên là SRT1720 đã được tổng hợp và báo cáo là có hiệu quả chống lại bệnh tiểu đường loại 2 và ung thư ở chuột. SRT1720 cũng được báo cáo là giúp cải thiện chức năng nhận thức ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2, cùng với đó là việc tăng trọng lượng cơ thể, giảm đường huyết lúc đói và giảm thiểu các protein liên quan đến stress oxy hóa và tổn thương do viêm. Tuy nhiên vẫn còn nhiều điều chưa biết về gen Sirtuins và các vai trò khác nhau của chúng.

Gen Sirtuins và bệnh tiểu đường

SIRT1 và các bệnh mãn tính liên quan tuổi tác

Khi nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của các bệnh lý liên quan đến tuổi tác ở chuột, các phương pháp khác nhau đã được sử dụng để chứng minh tác động của việc ức chế SIRT1 ở các cơ quan khác nhau. Việc sử dụng chuột đã bị loại bỏ gen SIRT1 cho thấy hiện tượng tăng phiên mã các gen tiền viêm, tăng các phản ứng oxy hóa và phản ứng viêm được khuếch đại. Những thay đổi này mô phỏng theo những thay đổi xảy ra trong nhiều bệnh viêm mãn tính và từ đó khiến chuột phát triển tình trạng kháng insulin hay các rối loạn chuyển hóa. Một kết quả bổ sung của việc loại bỏ gen SIRT1 là sự gia tăng các cytokine tiền viêm phụ thuộc yếu tố hạt nhân kappa-beta (NF-kB) như interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha) và nhiều yếu tố khác. Tầm quan trọng tiềm năng của những thay đổi như vậy được minh họa bằng cách xem xét vai trò của NF-kB trong việc điều chỉnh tình trạng viêm liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Sự kích hoạt quá mức của SIRT1 trong gan giúp làm giảm các cytokine tiền viêm này bằng cách điều chỉnh giảm NF-kB, ngược lại ức chế SIRT1 sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng viêm gan. Hiện tượng tương tự cũng được ghi nhận với các yếu tố phiên mã khác nhau ảnh hưởng đến quá trình bệnh với yếu tố PDX1 và FOXO. PDX1 đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển tuyến tụy và biệt hóa tế bào beta, và đột biến gen PDX1 có thể gây ra bệnh tiểu đường ở người trẻ. Tăng cường gen SIRT1 trong các tế bào beta giúp tăng sản xuất insulin để kiểm soát đường huyết và ngăn ngừa khởi phát bệnh tiểu đường. SIRT1 còn điều chỉnh quá trình phiên mã FOXO và chính FOXO sẽ kiểm soát các phản ứng sinh học để ngăn chặn sự thoái hóa thần kinh do stress oxy hóa. Cụ thể, FOXO ngăn chặn sự tích tụ alpha-synuclein trong não và sự suy giảm trí nhớ do tuổi tác.

Gen Sirtuins gần đây đã trở thành một chủ đề được quan tâm

SIRT6 và bệnh tiểu đường

SIRT6, một gen Sirtuins định vị trong nhân, gần đây đã trở thành một chủ đề được quan tâm do vai trò gây nhiễu của nó trong việc duy trì cân bằng nội môi trao đổi chất. Vì gen SIRT6 được tìm thấy trong nhân nên nó chủ yếu tham gia vào quá trình điều biến phiên mã bằng cách khử acetyl histone của chất nhiễm sắc. Nồng độ SIRT6 tăng lên để đáp ứng với căng thẳng dinh dưỡng thông qua SIRT1. SIRT6 tăng lên ở tim, thận, não và mô mỡ sau thời gian hạn chế calo và giảm ở chuột hay người có đề kháng insulin. Sự kích hoạt quá mức của gen SIRT6 ở chuột giúp bảo vệ chống lại các bệnh lý chuyển hóa từ những thay đổi do chế độ ăn uống gây ra, nhưng chuột bị loại bỏ gen SIRT6 đã làm tăng vận chuyển glucose và giảm nồng độ TNF-alpha trong huyết thanh, qua đó gây tác động tiêu cực đến tình trạng kháng insulin. Tranh cãi về việc kích hoạt hoặc ức chế hoạt động của gen SIRT6 như một liệu pháp điều trị bệnh tiểu đường loại 2 bắt nguồn từ ý tưởng rằng ức chế SIRT6 có thể ngăn chặn sự ức chế của các chất vận chuyển glucose và enzym . Một nghiên cứu đã sử dụng chất ức chế SIRT6 cho chuột trong 10 ngày và nhận thấy sự cải thiện về khả năng dung nạp glucose, tăng biểu hiện của chất vận chuyển glucose và giảm nồng độ insulin, chất béo trung tính và cholesterol trong huyết thanh. Mặt khác, một nghiên cứu khác đã theo dõi quá trình lành vết thương do bệnh tiểu đường ở chuột loại bỏ SIRT6 nhận thấy mức độ căng thẳng oxy hóa tăng lên, giảm sự hình thành mạch và tạo mạch máu, đồng thời miệng vết thương đóng lại kém. Với mức độ gia tăng của stress oxy hóa trong mạch máu, sự thiếu hụt SIRT6 có thể dẫn đến rối loạn chức năng nội mô được ghi nhận trong các quá trình lão hóa khác nhau. Vì các chất kích hoạt và chất ức chế gen Sirtuins cụ thể vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, nên cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu đầy đủ các phương pháp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh tiểu đường loại 2.