Các yếu tố khiến DNA bị hư tổn

Tổn thương DNA là gì?

Tổn thương DNA là sự thay đổi cấu trúc hóa học của DNA, chẳng hạn như đứt gãy một sợi DNA, thiếu một nucleobase trong xương sống của DNA hoặc một bazơ bị thay đổi về mặt hóa học. Tổn thương DNA có thể xảy ra tự nhiên hoặc do các yếu tố môi trường, nhưng khác hẳn với đột biến mặc dù cả hai đều là loại lỗi trong DNA. Tổn thương DNA là một cấu trúc hóa học bất thường trong DNA, trong khi đột biến là sự thay đổi trình tự của các cặp bazo. Tổn thương DNA gây ra những thay đổi trong cấu trúc của vật liệu di truyền và ngăn cản cơ chế sao chép hoạt động bình thường. Phản ứng phá hủy DNA là một đường dẫn truyền tín hiệu phức tạp, nhận biết khi nào DNA bị hư hỏng và bắt đầu phản ứng của tế bào đối với thiệt hại. Tổn thương và đột biến DNA có những hậu quả sinh học khác nhau. Mặc dù hầu hết các hư hỏng DNA đều có thể trải qua quá trình sửa chữa DNA, nhưng quá trình sửa chữa đó không hiệu quả 100%. Các tổn thương DNA không được sửa chữa sẽ tích tụ trong các tế bào không sao chép, chẳng hạn như các tế bào trong não hoặc cơ của động vật có vú trưởng thành và có thể gây lão hóa. Những lỗi này có thể làm phát sinh đột biến hoặc thay đổi biểu sinh. Cả hai loại thay đổi này đều có thể được sao chép và quy định biểu hiện gen và có thể góp phần vào sự tiến triển thành ung thư.

Các nguyên nhân khiến DNA bị hư tổn

Bốn loại yếu tố gây phá hủy DNA là thủy phân, khử amin, alkyl hóa và oxy hóa.

Thủy phân

DNA bao gồm các chuỗi phân tử đường dài được gọi là deoxyribose được liên kết với nhau bằng các nhóm phốt phát. Mỗi phân tử đường mang một trong bốn phân tử bazơ DNA tự nhiên, bao gồm adenine, guanine, cytosine hoặc thyamine (A, G, C và T). Liên kết hóa học giữa một bazơ DNA và deoxyribose tương ứng của nó thường tương đối ổn định nhưng vẫn có thể bị phân cắt ngẫu nhiên bởi một phân tử nước trong một quá trình được gọi là quá trình thủy phân tự phát. Mất các bazơ purine được gọi là khử purine (guanine và adenine), trong khi mất các bazo pyrimidine (cytosine và thymine) được gọi là khử pyrimidine. Trong các tế bào động vật có vú, người ta ước tính rằng quá trình khử purine xảy ra với tốc độ khoảng 10000 cơ sở purine bị mất trong mỗi thế hệ tế bào. Tốc độ khử pyrimidine chậm hơn đáng kể, dẫn đến mất khoảng 500 cơ sở pyrimidine cho mỗi thế hệ tế bào. Các loại đường vô cơ tạo ra từ các quá trình này thường được gọi là các vị trí AP. Chúng có khả năng gây chết tế bào vì có tác dụng ngăn chặn tiến trình sao chép DNA, nhưng có thể được sửa chữa một cách hiệu quả trong một loạt các phản ứng xúc tác bởi enzyme được gọi chung là con đường sửa chữa cắt bỏ cơ sở.

Khử amin

Các bazơ tạo nên DNA cũng dễ bị thay đổi cấu trúc hóa học. Một dạng sửa đổi được gọi là khử amin tự phát, là sự mất đi một nhóm amin. Khi nhóm amin đó bị mất, thông qua quá trình thủy phân tự phát, hóa học hoặc enzyme, một base uracil được hình thành và một cặp bazơ DNA CG bình thường được thay đổi thành một cặp bazo UG tiền đột biến (Uracil không phải là một phần bình thường của DNA). Cặp base UG được gọi là tiền đột biến vì nếu nó không được sửa chữa trước khi sao chép DNA thì sẽ xảy ra đột biến. Trong quá trình sao chép DNA, các chuỗi DNA tách ra và mỗi chuỗi được sao chép bởi phức hợp protein DNA polymerase. Trên một sợi, uracil sẽ ghép nối với một adenine mới, trong khi trên sợi kia guanine sẽ ghép nối với một cytosine mới. Do đó, một chuỗi kép DNA chứa cặp bazơ CG bình thường nhưng chuỗi kép kia có cặp bazơ UA đột biến. Quá trình này được gọi là cố định đột biến và đột biến của G thành A được cho là cố định tại chỗ không phải sửa chữa. Nói cách khác, tế bào hiện chấp nhận cặp cơ sở đột biến mới như bình thường. Người ta ước tính rằng có khoảng 400 sự kiện khử amin cytosine trên mỗi bộ gen xảy ra mỗi ngày. Điều rất quan trọng đối với tế bào là sửa chữa tổn thương DNA trước khi quá trình sao chép DNA bắt đầu để tránh sự sao chép cố định đột biến. Một nguyên nhân gây lão hóa ở người bình thường là sự tích lũy dần dần theo thời gian của các đột biến trong DNA tế bào của chúng ta.

Alkyl hóa

Một loại sửa đổi cơ sở khác là alkyl hóa. Quá trình kiềm hóa này xảy ra khi một tác nhân gây đột biến phản ứng chuyển một nhóm alkyl vào một bazơ DNA. Các nguyên tử nitơ của bazơ purine và nguyên tử oxi của guanine đặc biệt dễ bị alkyl hóa ở dạng methyl hóa. Quá trình methyl hóa các base DNA có thể xảy ra thông qua tác động của các tác nhân ngoại sinh và nội sinh. Ví dụ, các hóa chất ngoại sinh như dimethyl sulfate - được sử dụng trong nhiều quy trình công nghiệp và được hình thành trong quá trình đốt cháy hóa thạch chứa lưu huỳnh và N-methyl-N0nitrisoamine - một thành phần của khói thuốc lá, là những chất alkyl hóa mạnh. Những hóa chất này được biết là làm tăng đáng kể tỷ lệ đột biến trong tế bào nuôi cấy và gây ung thư ở loài gặm nhấm. Bên trong mỗi tế bào là một phân tử nhỏ được gọi là S-adenosylmethionine (SAM), SAM cần thiết cho quá trình chuyển hóa tế bào bình thường, là chất cho methyl nội sinh. Chức năng của SAM là cung cấp một nhóm methyl hoạt hóa cho hầu như mọi phản ứng methyl hóa sinh học thông thường. SAM giúp tạo ra các phân tử quan trọng như adrenaline - một loại hormone được tiết ra trong thời gian căng thẳng, creatin - cung cấp năng lượng cho sự co cơ và phosphatidylcholine - một thành phần quan trọng của màng tế bào. Tuy nhiên, SAM cũng có thể methyl hóa các mục tiêu không phù hợp, chẳng hạn như adenine và guanine. Thiệt hại alkyl hóa DNA nội sinh như vậy phải được sửa chữa liên tục, nếu không tình trạng cố định đột biến có thể xảy ra.

Oxy hóa

Sự phá hủy oxy hóa đối với bazơ DNA xảy ra khi một nguyên tử oxy liên kết với một nguyên tử carbon trong bazơ DNA. Bức xạ năng lượng cao như tia X và bức xạ gamma gây ra tổn thương bazơ DNA oxy hóa ngoại sinh bằng cách tương tác với các phân tử nước để tạo ra các loại oxy phản ứng cao, sau đó tấn công các bazơ DNA tại các nguyên tử carbon nhạy cảm. Tổn thương cơ sở oxy hóa cũng được tạo ra nội sinh bởi các loại oxy phản ứng được giải phóng trong quá trình hô hấp bình thường ở ty thể, nhà máy năng lượng của tế bào. Khi cơ thể có khả năng sửa chữa DNA thành thạo thì có thể sửa chữa hầu hết các tổn thương DNA nội sinh xảy ra tự nhiên. Tuy nhiên, khi mức độ tổn thương DNA nội sinh cao, có thể xảy ra do đột biến bất hoạt trong gen sửa chữa DNA hoặc khi chúng ta tiếp xúc với các tác nhân ngoại sinh có hại như bức xạ hoặc hóa chất nguy hiểm thì hệ thống sửa chữa DNA của tế bào sẽ bị quá tải. Thiếu sửa chữa DNA dẫn đến tỷ lệ đột biến cao, do đó có thể dẫn đến chết tế bào, ung thư và các bệnh khác. Ngoài ra, nếu mức độ hoạt động sửa chữa DNA suy giảm theo tuổi tác thì gánh nặng đột biến của tế bào sẽ tăng lên khi chúng ta già đi.

Tia UV là nguyên nhân chính khiến DNA bị hư tổn

Sửa chữa DNA bị hư tổn

Tránh tiếp xúc với tia cực tím

Tia UV là một trong những nguồn gây tổn thương DNA chính, nguyên nhân gây ra hầu hết các bệnh ung thư da ở người. Loại thiệt hại chính do tia UV gây ra là sự hình thành các chất làm mờ pyrimide làm hình thành các vòng cyclobutane. Sự hình thành các dimer như vậy làm biến dạng cấu trúc của chuỗi DNA và ngăn chặn quá trình phiên mã hoặc sao chép qua vị trí tổn thương. Vì vậy quá trình sửa chữa của chúng có tương quan chặt chẽ với khả năng sống sót của tế bào trước bức xạ UV. Tránh tiếp xúc với tia cực tím trong thời gian dài là một biện pháp hiệu quả ngăn chặn tình trạng phá hủy DNA trước khi DNA bị hư tổn và gây ra nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng.